2024年8月27日，亿万先生MR医学院卞月珉教授与美国哈佛大学医学院JonathanAbraham教授团队合作，作为共同第一作者，在国际顶级期刊《Cell》上颁发题为Viral DNA polymerase structures reveal mechanismsofantiviral drug resistance的钻研论文。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.048

DNA聚合酶是一类沉要的药物靶标，系列结构钻研捉拿到了其构象的多样性。然而，对于聚合酶的动态构象对药物抗性的影响，仍是困扰人们的一大问题。核苷类似物阿昔洛韦、以及焦磷酸类似物膦甲酸钠靶向作用于单纯疱疹病毒（herpes simplex virus,HSV）聚合酶。对于这两种抗病毒药物，聚合酶（UL30或Pol）的催化亚基中多个地位的突变能够导致临床耐药。突变与耐药性的产生；阿昔洛韦以及膦甲酸钠对HSVPol的选择性，目前二者机理均不明确。

该钻研初次揭示了多种构象下与DNA结合的单纯疱疹病毒聚合酶全酶（DNA-bound herpes simplex virus polymerase holoenzyme），以及其与临床使用的抗病毒药物的相互作用。HSV聚合酶是由Pol和一个推进长链DNA合成的过程性亚基（UL42）组成的异二聚体。HSV Pol拥有典型的拇指、手掌和手指域，3'-5'表切酶域（Exo），以及NH2结尾域（NTD），UL42作为单体缜密结合DNA。

有关工作直观展示了催化亚基Pol和过程因子UL42若何结合DNA以推进持续的DNA合成。值得指出的是，在没有引入核苷酸的情况下，Pol处于多种构象中，手指域处于关合状态；而与药物结合的结构揭示了抗病毒药物对处于关合构象聚合酶的亲和力与选择性。此表，分子动力学仿照和抗药性突变体的冷冻电子显微镜结构批注，有关抗性突变是通过调节构象动态以实现对药-靶相互作用的故障，而不是直接影响药物结合，从而阐了然导致药物选择性的机造。

卞月珉，教授，博士生导师，上海市海表高档次人才。本科毕业于中国药科大学，博士毕业于美国匹兹堡大学。曾担任资深推算科学家职位，就职于美国麻省理工和哈佛大学布罗德钻研所从事新药研发工作，2024年3月全职参与亿万先生MR医学院。持久致力于人为智能药物发现有关钻研，通过开发并整合机械进建与深度进建算法，推算化学与推算生物学战术伎俩，加快临床前早期药物发现。担任英国国度钻研与创新署UKRI、智利国度钻研与发展署ANID等机构基金评审表籍专家。近五年，代表性成就别离颁发于Nature,Cell等顶级学术期刊。